Pierwotny zepół Sjögrena (pSS – Primary Sjögren’s Syndrome) jest chorobą autoimmunologiczną, w której atak autoagresywny skierowany jest głównie w kierunku  gruczołów ślinowych i łzowych, jednak może również mieć charakter ogólnoukładowy z objęciem zapaleniem innych narządów jak serce, płuca czy nerki.

Cechą szczególną jest powolna progresja zespołu suchości (oczy, jama, ustna, drogi oddechowe, drogi rodne, skóra) z ogólnymi bólami stawów i mięśni oraz chroniczne zmęczenie skojarzone z zajęciem narządów wewnętrznych (płuc, nerek, skóry, naczyń, przewodu pokarmowego, ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego) i swoistymi zaburzeniami immunologicznymi. Okres pomiędzy początkiem procesu chorobowego, a ujawnieniem się klinicznych objawów może trwać wiele lat, dlatego pSS przeważnie rozpoznawana jest z dużym opóźnieniem, w momencie dużych zmian narządowych i obecnie jest drugą chorobą autoimmunologiczną co do częstości występowania zaraz po reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS). Etiologia choroby według medycyny akademickiej, w której utracona zostaje równowaga immunologiczna i zapuszczony zostaje atak na własne tkanki nadal pozostaje nieznana ze względu na ograniczoną wiedzę. Wiadomo jednak, że autoprzeciwciała anty Ro/SS-A (Ro52 [chromosom 19] i Ro60 [chromosom 11]) i anty-La/SS-B mogą być obecne nawet na 18-20 lat przed klinicznym rozpoznaniem. Niewątpliwie również epigenetyka – wzajemne oddziaływanie czynników genetycznych z czynnikami środowiskowymi (infekcje wirusowe, bakteryjne, promieniowanie UV) oraz wewnątrzustrojowymi przyczyniają się do zapoczątkowania produkcji autoprzeciwciał i rozwoju pierwszych objawów choroby. Niedobór estrogenów równie istotnie wpływa na rozwój choroby, szczególnie u kobiet w średnim wieku.

Za rozwój autoprzeciwciał podejrzewa się kilka mechanizmów:

1. 1. 1. Mimikra molekularna (naśladownictwo molekularne) – szczególnie w pSS wiąże sięz antygenami wirusa Epstein-Barra (EBV), gdyż wykazano reakcję krzyżową pomiędzy antygenem jądrowym EBV i autoantygenem Ro (SS-A), w wyniku czego powstają przeciwciała reaktywne krzyżowo. Anty-La/SS-B mogą się wytrącać z białkami cytoplazmatycznymi w kompleksie wirusowym EBER-1 i EBER-2.
      2. Nadekspresja w komórkach T CD4+ genu kostymulującego komórki B z powodu hipometylacji promotora CD70, do czego dochodzi również w przypadku zakażenia EBV.
      3. Wirusowe homologi interleukiny IL-10 (vIL-10) – IL-10 ogólnie uznawana za przeciwzapalną, ma zdolność do pobudzania wzrostu i aktywacji limfocytów, a takie homologi IL-10 produkowane są zarówno przez wirus Epstein-Barra (EBV) jak i  cytomegalowirus (CMV)
      4. Genetyczna zdolność do zwiększonego wychwytywania wirusa, szczególnie EBV przez komórki B (ekspresja receptorów CD21) lub komórki nabłonkowe.
      5. Nierównowaga w populacjach limfocytów, zwiększony stosunek CD4+ do CD8+, co przekłada się na mniejsze stężenie we krwi, a większe w tkankach i większą aktywność choroby widoczną w morfologii jako limfopenia oraz w postaci obecności przeciwciał anty-Ro/SS-A i anty La/SS-B.

Wiemy, że komórki nabłonkowe gruczołów egzokrynnych oraz obecność chemokin i cytokin odgrywają kluczową rolę w regulacji miejscowego stanu zapalnego. Przewlekły proces naciekania w obrębie komórek nabłonka przewodów gruczołów egzokrynnych uszkadza ich funkcję i fenotyp co prowadzi do osłabienia lub nasilenia funkcji wydzielniczych i immunoregulacyjnych nasilając autoagresję.  Za umiarkowane zmiany naciekowe odpowiedzialne są limfocyty T, w ciężkich zmianach naciekowych dominuje reakcja ze strony limfocytów B i komórek plazmatycznych.  Nasilona proliferacja komórek B wiąże się ze wzmożoną produkcją przeciwciał przeciwjądrowych (ANA – Antinuclear Antibodies), poliklonalnych gammaglobulin i krioglobulin. Charakterystyczna dla zespołu Sjögrena jest hipersekrecja cytokin prozapalnych jak IFNγ, , IL-6,IL-12 i IL-18. Natomiast dwie przeciwzapalne cytokiny IL-4 i TGFβ maja znacznie obniżone stężenie u chorych z zespołem Sjögrena. Stwierdzono, że wysokie stężenie IL-10 koreluje z obecnością czynnika reumatoidalnego oraz przeciwciał anty-Ro i anty-La i z wielkością nacieków limfocytarnych w śliniankach. W naciekach komórkowych w śliniankach chorych stwierdza sie zwiększoną ekspresję chemokin CCL2, CCL3, CCL4, CXCL8 i CXCL10. W biopsjach ze ślinianek stwierdzić można zwiększoną ekspresję cząstek adhezyjnych ICAM-1, co sprzyja infiltracji limfocytów.

Na mysich modelach PSS Dean et al wykazali, że resolwina D1 zmniejsza stan zapalny i przywraca wydzielanie śliny…a wiemy, że resolwiny to dokozanoidy powstające z DHA, którego nasz organizm praktycznie nie wytwarza przez braki enzymatyczne w elongazach i desaturazach.

W badaniu przekrojowym (cross-sectional study) przeprowadzonym przez Castrejón-Morales et al., w którym wzięło udział 99 kobiet  z PSS trwającym średnio 10 lat oraz 100 zdrowych osób (w większości kobiet) z grupy kontrolnej, oceniono u badanych spożycie kwasów omega-3  i omega-6 z dietą, zbadano w surowicy poziomy kwasów omega-6: linolowego (LA) i arachidonowego (AA) oraz omega-3: α-linolenowego (ALA), eikozapentaenowego (EPA) i dokozaheksaenowego (DHA). Skorelowano je z obecnością objawów w oczach i ustach, jak również z aktywnością choroby poprzez oznaczenie chemokin (CXCL2, CXCL8, CCL10) i cytokin (IL-21, IL-22) w ślinie oraz chemokin (CXCL2, CXCL8, CCL90, CXCL10) we łzach.

Spożycie kwasów omega-3 i omega-6.

Pacjenci z zespołem Sjögrena wykazywali średnio niższe spożycie kwasów tłuszczowych w zwyczajowej diecie w porównaniu z grupą kontrolną. Zauważono ujemną korelację pomiędzy spożyciem kwasu α-linolenowego (ALA), a jakością życia związaną z aparatem wzroku i widzeniem (OSDI – Ocular Surface Disease Index). Przekładając to na dietę – im mniej w diecie jest orzechów włoskich, siemienia lnianego, oleju lnianego, nasion chia, zimnotłoczonego oleju rzepakowego tym bardziej intensywne mogą być dolegliwości ze strony aparatu wzroku.

Korelacja poziomów omega-3 i omega-6 w surowicy z objawami klinicznymi.

Również zauważono ujemną korelację pomiędzy poziomem kwasu ALA i DHA w surowicy, a aktywnością choroby w odniesieniu do skali zajęcia narządów ESSDAI (EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index). Im więcej w naszej diecie roślinnych źródeł omega-3 (ALA) i zwierzęcych morskich jak tłuste ryby, algi schizochytrium sp. (EPA i DHA), tym mniejsza aktywność choroby.

Pacjenci pozytywni biologicznie ( z niedoborem składników dopełniacza C4, C4 [hipokomplementemią], wysokimi globulinami i/lub przeciwciałami IgG oraz pozytywnymi krioglobulinami) mieli też niższy poziom wszystkich omega-3 (ALA, EPA, DHA) oraz omega-6 (AA) w surowicy.

Pacjenci zaś pozytywni hematologicznie (z leukopenią i/lub limfopenią) mieli ogólnie wyższe poziomy kwasów omega-6 w surowicy (LA, AA).

Nie odnaleziono różnicy w poziomach kwasów omega-3 i omega-6 w surowicy pomiędzy pacjentami przyjmującymi leki immunosupresyjne i/lub prednizon oraz tymi, którzy ich nie przyjmowali.

Korelacja poziomów kwasów omega-3 i omega-6 z cytokinami i chemokinami.

Udział w zapaleniu komórek populacji limfocytów Th17 jest źródłem cytokin IL-17A, IL-21 i IL-22.

1. 1. 1. We łzach chorych na pSS wykazano pozytywną korelację pomiędzy poziomem chemokiny CXCL9 oraz omega-6 (AA), im więcej było AA, tym więcej CXCL9.
   1. 1. W ślinie zaobserwowano odwrotną korelację pomiędzy ALA, EPA i DHA, a CCL2. Chemokina tak wykazuje wysoki poziom ekspresji w ślinie chorych na pSS, uwikłana jest w nacieki komórkowe i polaryzację odpowiedzi immunologicznej w kierunku Th2. U pacjentów z wyższymi poziomami omega-3 obserwowano mniejsze objawy oczne, niższe poziomy CCL2 oraz niższe wskaźniki aktywności choroby ESSDAI (EULAR Sjögren’s syndrome disease activity index)
   1. 1. Również zaobserwowano ujemną korelację pomiędzy ALA, LA i sumą omega-6, a IL-21, która uczestniczy w odpowiedzi  prozapalnej i przeciwzapalnej, a jej wysokie poziomy obserwowane są w tkankach chorych na pSS. Im niższe poziomy kwasów omega-3 i omega-6 w surowicy, tym wyższe poziomy Il-21.
   1. Co więcej odkryto odwrotną korelację pomiędzy IL-22 oraz stosunkiem omega-3/omega-6. IL-22 jest cytokiną prozapalną, bardzo podwyższoną w pSS i zaangażowaną w regulację zapalenia i proliferacji komórek. Kiedy w diecie omega-3 (ALA, EPA, DHA) będzie dużo to stosunek omega-3 do omega-6 będzie dużą wartością, toteż ekspresja IL-22 mała.

• • • Niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe (NNKT) z rodziny omega-3 i omega-6 są naturalnymi regulatorami (modulatorami) stanu zapalnego i ich równowaga w błonach komórkowych jest zależna od ich spożycia w diecie zwyczajowej.
  • • Podejrzewa się, że osoby chorujące na zespół Sjögrena z powodu suchości w ustach eliminują ze swojej diety pewne grupy pokarmów sprawiające trudności w jedzeniu, co w konsekwencji doprowadza do niedoborów żywieniowych w tym witamin i kwasów tłuszczowych.
  • Niskie poziomy kwasów omega3 w surowicy pacjentów z pSS mogą być przyczyną chronicznego zapalenia u tych osób.
  • Należy jednak pamiętać, że dopiero przyjmowanie dziennie 2.000 mg kwasów tłuszczowych omega-3 reguluje niedobór omega-3 oraz, że roślinne źródła, które obfitują w kwas ALA nie są w stanie pokryć zapotrzebowania na EPA i DHA ze względu na braki enzymatyczne elongaz i desaturaz u człowieka do zajścia takiej konwersji. Należałoby tutaj również podkreślić, że w naszych współczesnych dietach jest tak duży nadmiar kwasów omega-6, że w naszych ciałach omega-3 nie mają szans na odpowiednią konwersję ponieważ konkurują z omega-6 o dokładnie te same enzymy!

Źródła:

1. 1. 1. Castrejón-Morales CY, Granados-Portillo O, Cruz-Bautista I et al. Omega-3 and omega-6 fatty acids in primary Sjögren’s syndrome: clinical meaning and association with inflammation. Clin Exp Rheumatol. 2020;126(4):34-39.
      2. Majdan M [red]. Zespół Sjögrena. Warszawa: PZWL; 2021.
      3. Źródła własne.